西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院（Icahn School of Medicine）的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種卵巢癌腫瘤操縱其環(huán)境來抵抗免疫治療的方法，并確定了一種可以克服這種耐藥性的藥物靶點(diǎn)。

這項(xiàng)研究發(fā)表在10月30日的《細(xì)胞》在線期刊上，使用了尖端的空間基因組技術(shù)和臨床前動(dòng)物模型，并使用卵巢癌患者的腫瘤標(biāo)本進(jìn)一步驗(yàn)證了這一發(fā)現(xiàn)。

研究人員發(fā)現(xiàn)，卵巢癌細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生一種名為白介素-4 （IL-4）的分子，這種分子通常與哮喘和皮膚狀況濕疹（也稱為特應(yīng)性皮炎）有關(guān)。研究繼續(xù)發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞利用IL-4創(chuàng)造了一個(gè)保護(hù)環(huán)境，將殺傷免疫細(xì)胞拒之門外，使腫瘤對(duì)免疫治療產(chǎn)生抗藥性。一種阻斷IL-4活性的藥物dupilumab已獲得美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）的批準(zhǔn)，并已用于治療哮喘和濕疹。這項(xiàng)新的研究表明，dupilumab或類似的藥物可以重新用于增強(qiáng)卵巢癌的免疫治療。

卵巢癌是最致命的癌癥之一；50%的病人在確診后的五年內(nèi)死亡。雖然免疫治療藥物，如pembrolizumab，靶向PD-1分子，已經(jīng)證明在治療黑色素瘤和肺癌方面有效，但它們并沒有顯著提高卵巢癌的生存率。部分原因是卵巢腫瘤的突變較少，這使得免疫系統(tǒng)更難識(shí)別它們。此外，研究表明，這些腫瘤可能通過制造屏障來阻止免疫細(xì)胞浸潤(rùn)其邊界，從而抵抗免疫治療。研究人員說，關(guān)鍵的問題是：腫瘤是如何建立這些保護(hù)環(huán)境的？

為了解決這個(gè)問題，由免疫學(xué)和免疫療法助理教授Alessia Baccarini博士和伊坎西奈山伊坎基因組學(xué)研究所所長(zhǎng)Brian D. Brown博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組使用了一種名為Perturb-map的新型基因組學(xué)技術(shù)。Perturb-map通過結(jié)合最先進(jìn)的空間成像技術(shù)，增強(qiáng)了傳統(tǒng)的基因編輯CRISPR篩選——數(shù)百個(gè)基因同時(shí)被“干擾”。這使得每個(gè)基因在控制腫瘤環(huán)境中的作用得以闡明。他們的實(shí)驗(yàn)表明，從卵巢癌細(xì)胞中去除IL-4基因會(huì)使腫瘤對(duì)抗pd -1治療敏感。

“令人驚訝的是，即使在含有產(chǎn)生il -4的癌細(xì)胞的腫瘤中混合，缺乏il -4的癌細(xì)胞也被免疫系統(tǒng)消除，這種現(xiàn)象稱為腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，這也有助于癌癥的耐藥性，”Brown博士說，他是西奈山基因工程教授和該研究的高級(jí)作者。

另外的臨床前研究表明，卵巢癌使用IL-4將巨噬細(xì)胞（一種免疫細(xì)胞）編程為癌細(xì)胞的保護(hù)器。il -4編程巨噬細(xì)胞阻止T細(xì)胞殺死癌細(xì)胞。然而，當(dāng)IL-4被阻斷時(shí)，癌細(xì)胞周圍的局部環(huán)境發(fā)生了變化，這使得惡性細(xì)胞容易被免疫系統(tǒng)消滅。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證他們的發(fā)現(xiàn)，研究小組檢查了人類卵巢腫瘤切除標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)患者的癌細(xì)胞也產(chǎn)生了IL-4。此外，對(duì)來自患者腫瘤的單細(xì)胞RNA測(cè)序數(shù)據(jù)的分析顯示，巨噬細(xì)胞顯示出強(qiáng)烈的IL-4信號(hào)，這表明IL-4在人類卵巢癌中起著類似的作用，可能是患者沒有從免疫治療中獲益的原因之一。

“卵巢癌幾乎被認(rèn)為對(duì)現(xiàn)有的免疫療法沒有反應(yīng)，所以對(duì)我們來說，通過阻斷這種分子，IL-4，改變腫瘤的微環(huán)境，我們可以使這些難以治療的腫瘤更容易治療，這讓我們感到非常震驚。這進(jìn)一步證明，針對(duì)腫瘤附近，而不僅僅是癌細(xì)胞，可能是有益的。”

雖然這些發(fā)現(xiàn)令人鼓舞，但研究人員強(qiáng)調(diào)，臨床試驗(yàn)對(duì)于確定靶向IL-4是否能提高患者的預(yù)后至關(guān)重要。鑒于dupilumab已經(jīng)被fda批準(zhǔn)用于哮喘和濕疹，有可能與免疫療法一起進(jìn)行快速臨床試驗(yàn)，以提高卵巢癌患者的生存率。西奈山醫(yī)院早期試驗(yàn)部門主任Thomas Marron博士，Brown和Baccarini公司已經(jīng)進(jìn)行了一項(xiàng)臨床研究，以測(cè)試dupilumab是否可以改善肺癌患者的抗pd -1免疫治療，并且一些患者已經(jīng)顯示出有益的反應(yīng)。

Baccarini博士說：“卵巢癌是一種很難早期發(fā)現(xiàn)的疾病，一旦診斷出來，通常就太晚了。我很興奮，這些發(fā)現(xiàn)可能會(huì)改變病人的生活。IL-4途徑已經(jīng)成為濕疹等疾病的靶點(diǎn)，我希望如果我們將其用于卵巢癌，我們可以幫助婦女面對(duì)這種可怕的疾病?！?/span>

參考文獻(xiàn)：Ovarian cancer-derived IL-4 promotes immunotherapy resistance